La prima sistemazione del Palazzo a spazio museale, come sede per i musei civici, avvenne nel 1901-1903, epoca nella quale l’immobile subì consistenti adattamenti, con la demolizione di alcuni edifici che costituivano un suo prolungamento su corso Alfieri. Lasciato in eredità nel 1904 da Leonetto Ottolenghi, mecenate astigiano, al Comune di Asti, che ne entrò in possesso nel 1914, il Palazzo fu dichiarato “monumento nazionale” con Regio Decreto del 17 dicembre 1922 n. 1724, e fu adibito a Museo del Risorgimento e sede della collezione archeologica cittadina. 

Solo con la nascita del Centro Nazionale di Studi Alfieriani (R.D.L. 5 novembre 1937 n. 2021), al quale vennero assegnati tutti i locali al piano nobile del Palazzo e i locali a sinistra dell’ingresso, al piano terreno (Deliberazione Podestarile in data 9 agosto 1938-XVI), si verificò una fase di complessiva risistemazione degli spazi espositivi cittadini, al fine di consentire a Museo, Biblioteca e Archivio Alfieriani di assolvere, in quanto realtà complementari, quei compiti di conservazione e tutela, ricerca, promozione previsti dal proprio Statuto.

Prima della chiusura al pubblico nel 1996 e del successivo svuotamento, in vista dei lavori di riqualificazione funzionale, restauro e riallestimento degli spazi, il Museo Alfieriano comprendeva al primo piano del Palazzo le stanze dell’appartamento in cui Vittorio Alfieri nacque e una sezione teatrale, relativa agli anni centrali del Novecento. La Biblioteca, posta nel Salone polifunzionale (destinato dall’origine nel 1037 anche a spazio per conferenze e convegni) era attigua allo spazio museale e ne costituiva un prolungamento, ospitando sia i beni librari (antichi e moderni) che quelli archivistici.

Il Progetto scientifico deliberato il 20 ottobre 2005 dal Consiglio di Amministrazione della  Fondazione “Centro di Studi Alfieriani” (costituita ai sensi del D.Lgs. 29 ottobre 1999 n. 419 per trasformazione del Centro Nazionale, “subentrando in continuità con esso negli scopi e nei rapporti giuridici”), approvato dalla Soprintendenza per il Patrimonio Storico Artistico e Etnoantropologico del Piemonte in data 29 novembre 2005, a firma del direttore del museo, dott. Carla Forno, comportò un ripensamento complessivo dell’offerta museale, affinché restituisse secondo criteri filologici condivisi il riallestimento della dimora nobiliare, ma offrisse anche  un percorso didattico sulla vita di Alfieri e sulla sua fortuna teatrale, grazie a un intenso lavoro di ricerca ed elaborazione di testi e fonti iconografiche e multimediali e a un considerevole ampliamento dello spazio espositivo, reso possibile dal trasferimento della Biblioteca in consultazione dal piano nobile al piano terreno del Palazzo e dalla destinazione della sezione antica della Biblioteca e dell’Archivio nella saletta tradizionalmente adibita a sede della Direzione e Stanza di rappresentanza del Centro Nazionale.

L’impegno della Fondazione “Centro di Studi Alfieriani” è stato volto, quindi, sia al restauro dei propri beni, sia alla realizzazione dell’allestimento didattico-multimediale del museo e al riallestimento complessivo. 

La sezione didattica è stata aperta al pubblico in data 12 maggio 2016, mentre il percorso di visita si è arricchito delle stanze dell’appartamento dal 16 gennaio 2017, anniversario della nascita del Poeta. 

Fra la  primavera 2018 e il gennaio 2019 è stata riallestita la Biblioteca in consultazione. 

Dall’inverno 2018/2019, è stata resa operativa la sede degli Uffici. 

Devono ancora rientrare nel Palazzo le carte dell’Archivio.

I beni del museo (arredi lignei, dipinti, gessi, marmi, incisioni, tessili ecc. ) di proprietà della Fondazione “Centro di Studi Alfieriani”, negli anni di chiusura del Palazzo, sede del cantiere edile, sono stati ospitati presso i laboratori di restauro incaricati, fra i quali Bulgarelli, Torino (arredi lignei), Nicola, Aramengo d’Asti (quadreria, busti e gessi); Savio, Torino (incisioni); Oliva, Torino (tessili); Buoso, Asti (carte di archivio e volumi antichi) e altri.

Il ritratto di Vittorio Alfieri, opera di F.-X.-Fabre di proprietà della Fondazione, è stato esposto in mostre prestigiose: presso il Museo Fabre di Montpellier (città natale del pittore) e la GAM di Torino nel 2008; presso la Reggia di Venaria e il Museo di Palazzo Pitti a Firenze nel 2011.